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El estudio halla que el daño potencial al ADN de CRISPR se ha «subestimado seriamente»

Desde los primeros días de la era CRISPR-Cas9, los científicos han sabido que el primer paso en cómo edita los genomas -corte de ADN- crea un lío profano:

Los reparadores celulares intentan frenéticamente arreglar los cortes arrojando trozos aleatorios de ADN en la brecha y eliminando otros bits aleatorios.

La investigación publicada el lunes sugiere que es solo la punta de un iceberg del tamaño de Titanic: CRISPR-Cas9 puede causar un daño genético significativamente mayor de lo que los expertos pensaban, concluye el estudio, tal vez lo suficiente como para amenazar la salud de los pacientes que algún día recibirían terapia basada en CRISPR.

Los resultados vienen después de dos estudios que identificaron un problema relacionado: algunas células CRISPR’d podrían perder un mecanismo clave contra el cáncer y, por lo tanto, ser capaces de iniciar tumores.

El daño en el ADN encontrado en el nuevo estudio incluyó eliminaciones de miles de bases de ADN, incluso en lugares alejados de la edición. Algunas de las eliminaciones pueden silenciar genes que deberían estar activos y activar genes que deberían permanecer en silencio, incluidos los genes causantes de cáncer.

El caos de ADN que desencadena CRISPR ha sido «seriamente subestimado», dijo el genetista Allan Bradley del Instituto Wellcome Sanger de Inglaterra, quien dirigió el estudio. «Esto debería ser una llamada de atención».

Las principales compañías de CRISPR se apresuraron a restar importancia a la última amenaza a lo que esperan sea un negocio multimillonario , y a los precios de sus acciones, pero los inversionistas reaccionaron con alarma. Dentro de los primeros 20 minutos del lanzamiento del estudio, las tres compañías CRISPR que cotizan en bolsa perdieron más de $ 300 millones en valor, y fue cuesta abajo: CRISPR Therapeutics terminó con un descenso del 8.6 por ciento, Editas Medicine cayó un 7 por ciento e Intellia Therapeutics perdió casi 10 por ciento.

Las compañías cuestionaron si el daño causado por el CRISPR en el ADN reportado en el nuevo estudio se aplicó al tipo de células que planean para CRISPR. Hicieron hincapié en que si la codificación genómica es en general común, también debería verse en las formas anteriores de edición del genoma, como los dedos de zinc y TALEN (pero aparentemente no lo es). E insistieron en que están en el caso.

«No somos Pollyannaish sobre esto», dijo el genetista Tom Barnes, director de innovación de Intellia. Para sus experimentos con ratones, Intellia analiza los genomas editados en busca de daño colateral tanto cerca del objetivo de edición como de decenas de miles de letras de ADN, dijo, pero «no hemos visto ninguna transformación [causante de cáncer] de estas células, incluso con todas las ediciones que presentamos «.

En un comunicado, la portavoz de Editas, Cristi Barnett, dijo que la posibilidad del caos genético de CRISPR es «un tema interesante» que la compañía «examine activamente [s]». El supuesto daño de ADN, dijo, no es «específicamente problemático en nuestro trabajo para hacer medicamentos basados ​​en CRISPR «. CRISPR Therapeutics no respondió a las solicitudes de comentarios.

Los científicos académicos fueron menos desdeñosos del nuevo estudio, en Nature Biotechnology.

Un desarrollador líder de CRISPR lo llamó «bien hecho y creíble», «una nota de advertencia para la comunidad [editora de genomas]», y consistente con otras investigaciones que muestran que los cortes de ADN que hace CRISPR, llamados cortes bicatenarios, «pueden Inducir los tipos de reordenamientos del ADN genómico y las supresiones que informan.

«Pidió no ser identificado para no poner en peligro las relaciones comerciales con las empresas de edición del genoma.

Pero al igual que los críticos de los estudios del mes pasado preguntaron por qué, si las células CRISPR podían provocar cáncer, ningún ratón CRISPR había presentado tumores, por lo que los científicos plantearon preguntas similares sobre el nuevo hallazgo del caos genómico: ¿por qué los científicos no lo ven? cuando analizan el ADN de las células CRISPR’d?

«Encuentra lo que busca», dijo Bradley. «Nadie está mirando el impacto [de estos cambios de ADN] en los genes aguas abajo».

Y pocos estudios conducen la secuenciación completa del genoma de las células CRISPR’d. Además, los científicos suelen buscar una forma del daño colateral que encontró el estudio Sanger: eliminaciones de miles de bases de ADN (los famosos A, T, C y G de la doble hélice) utilizando una técnica estándar llamada PCR, que produce millones de ADN copias. Pero para trabajar, la PCR debe unirse a un «sitio de unión» en el ADN; CRISPR algunas veces elimina ese sitio de unión, dijo Bradley, cuyo equipo utilizó una técnica diferente para analizar la doble hélice en busca de daño colateral de CRISPR.

Los científicos de Sanger no se propusieron encontrar daños colaterales en el ADN de CRISPR. Mientras investigaban cómo CRISPR podría cambiar la expresión génica, apareció una «cosa extraña», Bradley dijo: El ADN objetivo se modificó con precisión, pero desencadenó una reacción en cadena que envolvió los genes lejos del objetivo. Por lo tanto, los científicos cambiaron el rumbo.

Cuando apuntaron a CRISPR en diferentes objetivos en células madre embrionarias de ratón, células productoras de sangre de ratón y células retinianas humanas, «el daño genómico extenso en el objetivo [fue] un resultado común», escribieron en su artículo. En un caso, los genomas en aproximadamente dos tercios de las células CRISPR’d mostraron el estragos inadvertido a pequeña escala esperado, pero el 21 por ciento tenía deleciones de ADN de más de 250 bases y hasta 6.000 bases de largo.

Dado que los usos terapéuticos de CRISPR editarían los genomas de miles de millones de células en, digamos, el hígado de un paciente, incluso el raro daño en el ADN «hace probable que una o más células editadas … estén dotadas de una importante lesión [causante de enfermedad]» los científicos escribieron.

Nature Biotechnology tardó un año en publicar el artículo, después de preguntarle a Bradley numerosas variaciones de «¿estás seguro?» Y «¿lo consideraste así?» Y pedirle que realice experimentos adicionales, dijo Bradley. Todos los resultados se sostuvieron.

El único ensayo clínico en EE. UU. Que utilizó células CRISPR’d comenzó a reclutar pacientes este año. Utilizará CRISPR para hacer que las células inmunitarias, eliminadas de los pacientes con cualquiera de los cuatro tipos de cáncer, ataquen moléculas indicadoras en la superficie de las células tumorales. Cuando se le preguntó qué análisis del genoma planea realizar, el investigador principal, el Dr. Edward Stadtmauer, de la Universidad de Pensilvania, dijo: «Estamos haciendo pruebas exhaustivas del producto celular final y de las células del paciente».

La posibilidad de consecuencias adversas de las células de CRISPR ha hecho que algunos funcionarios de la compañía argumenten que si, digamos, su terapia cura a un niño de una enfermedad devastadora, pero aumenta su riesgo de cáncer, eso podría ser una compensación aceptable.

Ese argumento bien puede prevalecer. En 2003, sin embargo, cuando un niño en un ensayo de terapia genética en Francia desarrolló leucemia porque el gen reparador aterrizó en el lugar equivocado en su genoma y activó un gen causante de cáncer, cerró el desarrollo de la terapia genética en ambos lados del Atlántico por años.

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